PRESERVAÇÃO DE ÓRGÃOS PARA TRANSPLANTES: ASPECTOS
BÁSICOS DOS DANOS DA ISQUEMIA E REPERFUSÃO NO ENXERTO RENAL
Preservation of organs for transplantation: basic aspects of ischemia damage and reperfusion in renal disease
Lucas
Stterphann de Araújo Matos¹
Orientadora: Jackeline Diniz
Resumo
A preservação de órgãos é um fator determinante para o sucesso dos
transplantes, permitindo que os órgãos de um doador tenham um período de tempo,
para viabilizar a logística de transporte e de cirurgia até o seu implante,
assegurando o funcionamento adequado dos enxertos após o transplante. A
preservação é fundamentada nos princípios da hipotermia e da preservação da integridade
celular, feita pela infusão de soluções que fornecem substratos necessários à
integridade da membrana das células, posteriormente, a produção de energia e
absorção dos produtos do metabolismo anaeróbico. As lesões causadas pela
hipóxia tecidual, no entanto, causam progressiva perda da função do enxerto e o
prolongamento do tempo de isquemia tem uma importante relação com a prevalência
de Função Retardada do Enxerto (FRE) e de Disfunção do Enxerto (DE) que, por
sua vez são fatores preditivos para a perda do próprio enxerto após o
transplante. Objetivo: Descrever os
processos de perfusão e acondicionamento de órgãos, observando a fisiopatologia
dos danos de hipotermia, isquemia e reperfusão sobre o enxerto renal no período
entre a captação e o transplante. Método:
Este estudo foi elaborado sob a perspectiva da Revisão de literatura,
reunindo em um texto descritivo os dados levantados em diversos estudos e
pesquisas sobre o tema proposto, quantificando os dados descritos em cada
estudo. Resultados: A síndrome
clínica mais prevalente relacionada à lesão de isquemia e
reperfusão sobre o enxerto é o retardo da função do enxerto (RFE), evidenciado
pela
necessidade de hemodiálise na semana após o transplante. Conclusão: O manejo adequado dos enxertos com diminuição dos
tempos de isquemia fria e quente através de aprimoramentos logísticos e a busca
de meios mais próximos ao fisiológico estão relacionados a uma diminuição das
lesões do processo de isquemia e reperfusão.
Descritores: Perfusão de órgãos, Preservação de órgãos, Retirada de
órgãos, Isquemia e Reperfusão, Soluções de preservação de órgãos,
Acondicionamento de órgãos, Transplantes de órgãos.
¹ Coordenador de Enfermagem na equipe de retirada de órgãos
abdominais em PE - Stterphann@gmail.com
Abstract
Organ preservation is a determining factor for
the success of transplants, allowing the organs of a donor to have a period of
time, to enable the logistics of transportation and surgery until its
implantation, ensuring the proper functioning of the grafts after
transplantation. The preservation is based on the principles of hypothermia and
the preservation of cellular integrity, made by the infusion of solutions that
provide substrates necessary to the integrity of the cells membrane, later,
energy production and absorption of the products of the anaerobic metabolism.
The lesions caused by tissue hypoxia, however, cause a progressive loss of
graft function and the prolongation of the ischemia time has an important relation
with the prevalence of delayed graft function (FRF) and graft dysfunction (ED).
they are predictive factors for the loss of the graft itself after
transplantation. Objective: To
describe the perfusion and conditioning processes of organs, observing the pathophysiology
of hypothermia, ischemia and reperfusion damage on organs in the period between
capture and transplantation. Method:
This study was developed from the perspective of literature review, bringing
together in a descriptive text the data collected in several studies and
research on the proposed theme, quantifying the data described in each study. Results: The most prevalent clinical
syndrome related to ischemia and reperfusion on the graft is graft function
delay (RFE), as evidenced by theneed for hemodialysis the week after
transplantation. Conclusion:
Adequate management of grafts with reduction of cold and hot ischemia times
through logistic improvements and the search for means closer to the
physiological ones are related to a decrease in the lesions of the ischemia and
reperfusion process.
Descriptors: Organ perfusion, Organ
preservation, Organ withdrawal, Ischemia and Reperfusion, Organ preservation
solutions, Organ delivery, Organ transplants.
INTRODUÇÃO
As primeiras tentativas de
preservação de órgãos, feitas por Loebel, em 1849, foram através da perfusão
vascular de fluidos por meio da gravidade. Em meados de 1930, Carrel desenha e
produz um aparelho de perfusão automático, porém a dificuldade com a
esterilização dos materiais, não permitiu seu uso. Posteriormente o aparelho
foi aperfeiçoado e passou a ser utilizado, no entanto a preservação estática e
hipotérmica se tornou cada vez mais difundida, por ser mais prática e pelos resultados
promissores que eram obtidos (PALMER, 2011; ROSANA, 2009). A hipotermia foi obtida pela combinação do
resfriamento da superfície do órgão e da sua perfusão com uma solução gelada.
Foi reduzido assim a taxa
metabólica, prolongando o tempo em que as células, desprovidas de aporte de
oxigênio, podiam reter atividades metabólicas essenciais (SCHWEIZER, 1994; WILSON, 2006).
Este tipo de preservação, no
entanto, não estava isento de efeitos colaterais e observou-se que, na medida
que o tempo em hipotermia aumenta, mais evidentes estes efeitos se tornam,
consolidando assim a busca por soluções para preservação que corrigissem ou
retardassem estas reações (FERRO, 2009; FREITAS, 2017).
Collins et al., desenvolveu em 1969,
uma solução para preservação renal hipotérmica, pesquisadores europeus
perceberam a formação de um precipitado de fosfato de Mg, removeram então o
Mg++ e substituíram a glicose pelo Manitol. Esta solução ficou conhecida como
EuroCollins® (WILSON, 2006).
Em meados dos anos 70, a descoberta da solução denominada HTK (histidine-tryptophan-ketoglutarate),
por Bretschneider, foi pensada para cardioplegia em cirurgias do coração,
passou a ser testada na preservação dos rins, do fígado, do pâncreas e do
intestino. A descoberta dos imunossupressores e os avanços na área de
preservação dos órgãos, permitiram a realização de transplantes de fígado,
pâncreas e intestino, nos anos 80, neste período, Belzer et al. desenvolveram
uma solução de preservação na Universidade de Wisconsin (Solução de Belzer ou
UW), inicialmente utilizada na preservação de fígado (NEVES, 2011).
As soluções de preservação têm o objetivo de reduzir os efeitos nocivos
da hipotermia e fornecer substrato energético ao órgão durante o tempo de
isquemia, devem ainda combater o edema celular e a acidose assim como fornecer
antioxidantes (inibindo intermediários reativos de oxigênio) após a reperfusão,
assim a compreensão dos danos da hipotermia, isquemia e reperfusão é
fundamental para elaboração das soluções de preservação e contribuem também
para elaboração de métodos mais eficazes para preservação de órgãos para
transplante.
MATERIAL E MÉTODO
Tipo de
estudo. Descritivo, exploratório, retrospectivo, utilizando o método
quantitativo.
Local. LILACs,
Scielo, Assossição Brasileira de Transplantes de Órgãos, Google Acad. e Organ
Preservation Aliance.
Amostra. 36 artigos sobre o tema Preservação de órgãos para
transplante e danos de isquemia e reperfusão. Foi realizada pesquisa nas
bases de dados descritas, leitura de resumo e conclusão de 215 artigos sobre o
tema, sendo critério de inclusão possuir conteúdo relevante para a pesquisa com
dados atualizados ou historicamente retratados no texto desta revisão e de
exclusão abordar temas que fugissem do tema da pesquisa.
Variáveis. Primária qual
a principal repercussão clínica do dano de isquemia e reperfusão. Secundárias: Qual
o mecanismo de morte celular na isquemia, qual período pode ser considerado
como de isquemia, como a literatura diferencia isquemia fria e isquemia quente,
quais as principais consequências deste período para o enxerto.
Descritores. estresse
oxidativo, dano de isquemia e reperfusão, preservação de órgãos para
transplantes, perspectivas da preservação de órgãos, soluções de preservação de
órgãos e perfusão de órgãos para preservação.
OBJETIVO
Descrever os processos de preservação de órgãos para transplante,
analisando a fisiopatologia dos danos de hipotermia, isquemia e reperfusão
sobre o enxerto renal no período entre a captação e o transplante.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os tempos de isquemia são divididos entre isquemia quente e isquemia
fria; o primeiro se inicia durante a retirada do órgão no doador, quando o
fluxo sanguíneo é interrompido a partir do clampeamento da aorta, rapidamente o
órgão é perfundido com uma solução de preservação gelada através de um equipo
previamente inserido na artéria aorta e, especificamente no fígado, também na veia
porta, simultaneamente, sua superfície é resfriada com uma solução congelada.
Após a interrupção do fluxo sanguíneo e, consequentemente, do aporte de
oxigênio no órgão (que se inicia na retirada e vai até o transplante) ocorre um
processo de depleção de energia, em forma de ATP, que é produzido pela fosforilação
oxidativa mitocondrial, no ciclo de Krebs; e por glicólise, no processo
anaeróbico, com produção de lactato. A queda nos níveis de ATP ocorre por um
desequilíbrio entre sua utilização contínua e sua regeneração por fosforilação
oxidativa (FRIDELL, 2005).
No metabolismo aeróbio, o oxigênio sofre redução tetravalente recebendo
quatro elétrons e formando duas moléculas de água por meio da enzima citocromo oxidase.
Nesse processo, uma pequena fração (1-2%) reduz-se de modo incompleto, formando
os radicais livres superóxido (O2-•), hidroxila (OH•) e hidroperoxila (HO2•). O
estresse oxidativo, pode então ser definido, como um desequilíbrio entre a
formação de Espécies Reativas de Oxigênio (ERO) e a capacidade antioxidante
total do organismo (GOES,
1995; KOO, 1998; MAATHUIS,
2005; MATIAS, 2011).
O termo radical livre corresponde
a todo átomo ou molécula que possua em sua órbita mais externa um ou mais
elétrons não pareados, conferindo alta reatividade a estas espécies, que
possuem uma forte tendência a doar ou receber elétrons (AHMAD, 2011).
Um importante gerador de EROs é o processo de redução temporária do fluxo
sanguíneo (isquemia/hipoperfusão/hipóxia), seguido pelo retorno do sangue ao local
(reperfusão). Os radicais superóxido e hidroxila formados em situações de
isquemia, são altamente reativos, e interferem nos mecanismos reguladores dos
fluxos de íons através das membranas celulares, podem causar lesão na membrana
celular pela peroxidação lipídica direta ou pela degradação do colágeno intracelular,
estas espécies promovem ainda alteração no metabolismo das proteínas,
carboidratos e lipídeos, desagregam microfilamentos do citoplasma (que compõem
o esqueleto da célula) (MONTALVO-JAVE, 2013).
Também alteram, pela oxidação, os lipídios, em especial os ácidos graxos poli-insaturados,
danificando estruturas nas quais estão presentes (como as membranas celulares).
Podem inativar enzimas, impedindo processos metabólicos, e quebrar as longas cadeias
de moléculas presentes nos carboidratos.
A visão protetora da hipotermia para os órgãos, diante do processo de
isquemia, subestima a complexidade físico-química das interações metabólicas e
os efeitos do próprio resfriamento sobre estes processos. É necessário levar em
consideração os movimentos passivos dos íons através das membranas. A
Hipotermia causa falhas na homeostase, responsável pela manutenção do volume
celular, em comparação ao estado normotérmico (SANTOS, 2012)
Quando a bomba Na /K está prejudicada, o cloreto de sódio e a água
difunde-se passivamente para o interior da célula, resultando em edema celular
e um fenômeno conhecido como no-reflow,
que surgiu em estudos de isquemia cerebral em coelhos. Verificou-se
que, após períodos prolongados de isquemia, o fluxo sanguíneo normal não era
restabelecido, apesar da desobstrução vascular. Quanto maior o tempo da
isquemia, maior a incidência de não refluxo (SANTOS, 2012)
O edema tecidual e a contratura celular na zona isquêmica comprimem os
vasos da microcirculação, assim como a formação de tampões de leucócitos também
contribui para o não refluxo. Dando sequência à falência da bomba de
sódio-potássio, o movimento oposto ocorre com o potássio e do magnésio, saindo
da célula para o interstício (PALMER, 2011)
A falta de energia celular causa alterações metabólicas e, de maneira
complementar, a hipotermia promove a falência da bomba de sódio-potássio, com
acúmulo de sódio no meio intracelular e perda de potássio para o meio
extracelular, ao mesmo tempo em que ocorre o influxo de cálcio e cloreto para
dentro da célula, com acúmulo de íons no citosol. Estas alterações no
transporte de íons culminam com a lesão da membrana e dano irreversível às
células, como esquematizado na figura 1. O conhecimento da fisiopatologia da Lesão
de Isquemia e Reperfusão (LIR) foi ampliado nas últimas décadas, identificando
componentes do sistema imunológico como agentes decisivos na lesão do enxerto
(REQUIÃO-MOURA, 2011; PALMER, 2011)
Dessa forma, hipóxia é o insulto inicial e desencadeador da LIR, e a
abordagem para essa lesão envolve células do sistema imune, principalmente
células T e moléculas de ativação e adesão celular, promovendo um paradigma
imunológico. A LIR é um evento inevitável em transplantes de órgãos sólidos e a
relação entre mortalidade e essa lesão tem sido explorada no transplante de
rim, mas não é possível afirmar que a LIR seja um fator independente de
mortalidade nessa modalidade de tratamento - apesar de haver relação com
aumento no risco de rejeição aguda (RA) e de perda do enxerto renal a longo
prazo (REQUIÃO-MOURA, 2015).
Figura 1. Mecanismo de isquemia celular, injúria e morte.
Fonte: REQUIÃO-MOURA, 2015; ÁLVARES, 2000; FREITAS, 2017.
A síndrome clínica mais prevalente relacionada à lesão de isquemia e à
LIR sobre o enxerto é o retardo da função do enxerto (RFE), evidenciado pela
necessidade de hemodiálise na semana após o transplante.
A consequência do Função Retardada do Enxerto segundo meta análise de Sri
et al foi 38% de aumento da chance de rejeição aguda e aumento de 14% na taxa
de falência do enxerto após 3 anos de seguimento. Segundo Azevedo et al., esta
é a complicação mais comum no pós-operatório imediato do transplante renal, chegando
a 80%. Segundo Requião-Moura et al., a taxa de RFE foi aumentada em 57%, com
enxertos submetidos a mais de 24 horas de isquemia fria, além de elevar o custo
do em torno de US$ 25,000 por paciente transplantado (SHARIF, 2013; YARLAGADDA,
2009; AZEVEDO, 2011).
Além das lesões celulares diretas causadas pela Isquemia e Reperfusão,
são somadas a agressão imunológica e a expressão de genes relacionados
diretamente à resposta inflamatória local e à imunidade inata. Mueller et al.
analisaram 87 amostras de biópsia de rins de doadores falecidos e demonstraram
que escores elevados, baseados nos transcriptomas, estavam independentemente
associados com maiores taxas de RFE. Lopes et al., avaliando biópsias de órgãos
imediatamente antes do implante de 77 doadores, observaram que glomeruloesclerose
e espessamento vascular aumentaram o risco de RFE (FREEDLAND,
1999; AZEVEDO, 2011).
Na análise dos estudos é possível observar uma
importante correlação entre tempo de isquemia fria a que o enxerto renal é submetido
e a prevalência de função retardada do enxerto, com um aumento de 23% no risco
desta a cada 6 horas de isquemia fria (p<0,001). Ocorrência dessa disfunção
chega ao dobro quando o tempo de isquemia fria (TIF) é maior do que 24 horas
(p< 0,001). Um aumento de três vezes na incidência de FRE (p<0,001) é observado
quando o TIF é maior que 36 horas. Sabemos também que FRE é um fator preditivo independente
para a perda de enxerto renal. Mesmo isoladamente, a presença de FRE se associa
a menor sobrevida de enxerto após um ano (88% vs. 74%; p<0,001), implicando
num risco relativo de perda de 1,53, (p<0,001). Enxertos renais têm menor
sobrevida aos cinco anos quando o TIF é maior do que 12 horas, quando
comparados aos com TIF menor do que 12 horas (52% vs. 61%, p<0,001) (ABTO,
2011, SOUZA-JÚNIOR, 2016, SHARIF, 2013; YARLAGADDA, 2009; AZEVEDO, 2011,
CASTRO, 2008)
Tabela 1. Relação entre o período de isquemia fria do enxerto e
o percentual de ocorrência de Função Retardada do Enxerto
|
Período de Isquemia Fria |
Percentual de ocorrências de RFE |
|
A cada 6 horas |
Aumento
de 23% |
|
Maior
que 24 horas |
Dobra a ocorrência |
|
Maior que 36 horas |
Triplica
a ocorrência |
Muitas pesquisas inferem que RFE
está diretamente associado ao maior risco de disfunção crônica do enxerto e de
rejeição aguda, este último podendo ser duplicado, contribuindo de forma
decisiva para menores taxas de sobrevida do enxerto. Considerando a relação
direta entre a utilização de rins marginais e a taxa de ocorrência de RFE,
surgem algumas opções de manejo com o objetivo de reduzir a intensidade de toda
essa cascata imunoinflamatória, como a utilização das máquinas de perfusão, ao
invés de armazenamento a frio estático (SOUZA-JÚNIOR, 2016).
CONCLUSÃO
As lesões promovidas no
processo de isquemia, hipotermia e reperfusão, concomitantemente, estão
relacionadas aos fatores homeostáticos e imunológicos nos tecidos do enxerto
renal. A privação da circulação, com restrição da atividade aeróbica e formação
de radicais livres causa lesões durante a reperfusão. Estes mecanismos podem,
contudo, ser amenizados por meio de uma perfusão eficaz durante a retirada dos
enxertos para transplante assegurando assim a máxima proteção dos tecidos,
macro e microcirculação e consequentemente da função do enxerto com soluções de
preservação de qualidade, na medida de sua efetividade.
O correto armazenamento e resfriamento são fatores que
também devem ser observados, principalmente quando os enxertos são encaminhados
para outros estados ou ficam aguardando resultados do cross match para serem
transplantados, pois tende a aumentar o período de isquemia e a permanência do
enxerto no interior das caixas térmicas. Em princípio a análise das térmicas
que serão utilizadas quanto a sua eficiência e período máximo de exposição a
temperaturas diversas devem ser observadas, seguida pelo treinamento dos
profissionais que acondicionarão estes órgãos nos sacos e nas caixas térmicas.
Em consoante, a melhoria dos processos de oferta,
principalmente a nível nacional - salientando a imensa complexidade deste
processo que envolve equipes de captação e transplantes de todo país e conta
com um processo logístico já robusto - é necessário, para incorporar novas
tecnologias e métodos para ofertas simultâneas, ferramentas digitais para
análise da malha aeroviária e do tempo de isquemia em cada oferta
simultaneamente.
Por fim, o manejo adequado dos enxertos, a diminuição
dos tempos de isquemia fria e quente através de aprimoramentos logísticos e a
busca de meios de preservação mais próximos ao fisiológico estão relacionados a
uma diminuição das lesões do processo de isquemia e reperfusão, principalmente
da Função Retardada do Enxerto que aumenta os custos de internação, estando
associado a diversas complicações no período pós transplante que colocam em
risco a vida do paciente.
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